Cuando hablamos de la cúrcuma o azafrán de las indias, hacemos referencia al tallo subterráneo seco o rizoma de la Curcuma longa, una planta herbácea tropical de la familia del jengibre, característica por su intenso color amarillo. Tan es así que la propia palabra cúrcuma proviene del sánscrito, en el que no significa más que eso: ''amarillo''. Tradicionalmente se ha utilizado como colorante para ropajes, pieles y alimentos en distintas ceremonias relacionadas con el matrimonio y la muerte en la India. Sin embargo, en Occidente su uso ha venido más ligado a la alimentación, fundamentalmente como colorante para las mostazas preparadas. De igual, es el principal componente de los tan conocidos como recurrentes polvos de curry, donde la cúrcuma viene a representar del orden del 25-50%.
Mención aparte merece la curcumina, la auténtica mano que mece la cuna de los distintos trabajos científicos a partir de los cuales se le atribuye a la cúrcuma directa o indirectamente según qué propiedades. La curcumina es un compuesto fenólico insoluble en agua y soluble en lípidos, encargado de impartir el color amarillo característico. Se le atribuye un potente poder antioxidante, razón por la cual en la India el pescado y otros alimentos han sido tradicionalmente espolvoreados con cúrcuma previamente al proceso de cocción, posiblemente dadas sus atribuciones conservantes. Al menos 235 compuestos han sido aislados o detectados en C. longa. Junto a la demetoxicurcumina y bisdemetoxicurcumina, la curcumina es el principal curcominoide que podemos hallar en la cúrcuma. Por lo tanto, lo primero que deberemos hacer al hablar de la cúrcuma es aventar la paja del trigo, pasar de lo abstracto a lo concreto y eludir cualquier tipo de corolario simplón como el de equiparar cúrcuma y curcumina cuando de propiedades saludables hablamos, tal y como iremos desgajando poco a poco más adelante.
Así las cosas, son muchas las propiedades atribuidas a la curcumina: antiinflamatorias, antioxidantes, antiproliferativas, antiangiogénicas, etc. De ahí que se le presupongan beneficios en relación a deficiencias inmunitarias, cáncer, salud cardiovascular, Alzheimer, artritis, diabetes o enfermedad de Crohn, entre otros. Igualmente, huelga subrayar que los distintos ensayos clínicos llevados a cabo muestran su seguridad hasta en dosis de 12 g/d. Con todo, se trata ésta de una cantidad de curcumina difícil de ingerir por medio de la cúrcuma o las distintas mezclas de curry en el día a día. Y es que el contenido en curcumina que podemos encontrar en éstas especias suponen una media del 3.14% del peso en cuanto a la cúrcuma, siendo aún menor la cantidad y con mayor variabilidad en el caso del curry, tal y como se sustrae del trabajo de Reema et al. en Nutrition and Cancer, en el cual analizaron mediante cromatografía líquida un total de 28 muestras diferentes. Otros autores han logrado establecer unos niveles similares de curcumina en las distintas muestras analizadas de entre 1.06% y 5.70%, como es el caso de Jayaprakasha et al. en el Journal of Agricultural and Food Chemistry. A fin de cuentas, el contenido de curcumina vendrá determinado por los nutrientes y acidez del suelo, así como de la diversidad de la propia planta. Claro que peor suerte corre aún el curry por tratarse de mezclas en las que podemos hallar cilantro, chile, comino, fenogreco, hinojo, clavo, canela, pimienta y sal, lo cual minimiza aún más el contenido en curcuminoides.
Mención aparte merece la curcumina, la auténtica mano que mece la cuna de los distintos trabajos científicos a partir de los cuales se le atribuye a la cúrcuma directa o indirectamente según qué propiedades. La curcumina es un compuesto fenólico insoluble en agua y soluble en lípidos, encargado de impartir el color amarillo característico. Se le atribuye un potente poder antioxidante, razón por la cual en la India el pescado y otros alimentos han sido tradicionalmente espolvoreados con cúrcuma previamente al proceso de cocción, posiblemente dadas sus atribuciones conservantes. Al menos 235 compuestos han sido aislados o detectados en C. longa. Junto a la demetoxicurcumina y bisdemetoxicurcumina, la curcumina es el principal curcominoide que podemos hallar en la cúrcuma. Por lo tanto, lo primero que deberemos hacer al hablar de la cúrcuma es aventar la paja del trigo, pasar de lo abstracto a lo concreto y eludir cualquier tipo de corolario simplón como el de equiparar cúrcuma y curcumina cuando de propiedades saludables hablamos, tal y como iremos desgajando poco a poco más adelante.
Así las cosas, son muchas las propiedades atribuidas a la curcumina: antiinflamatorias, antioxidantes, antiproliferativas, antiangiogénicas, etc. De ahí que se le presupongan beneficios en relación a deficiencias inmunitarias, cáncer, salud cardiovascular, Alzheimer, artritis, diabetes o enfermedad de Crohn, entre otros. Igualmente, huelga subrayar que los distintos ensayos clínicos llevados a cabo muestran su seguridad hasta en dosis de 12 g/d. Con todo, se trata ésta de una cantidad de curcumina difícil de ingerir por medio de la cúrcuma o las distintas mezclas de curry en el día a día. Y es que el contenido en curcumina que podemos encontrar en éstas especias suponen una media del 3.14% del peso en cuanto a la cúrcuma, siendo aún menor la cantidad y con mayor variabilidad en el caso del curry, tal y como se sustrae del trabajo de Reema et al. en Nutrition and Cancer, en el cual analizaron mediante cromatografía líquida un total de 28 muestras diferentes. Otros autores han logrado establecer unos niveles similares de curcumina en las distintas muestras analizadas de entre 1.06% y 5.70%, como es el caso de Jayaprakasha et al. en el Journal of Agricultural and Food Chemistry. A fin de cuentas, el contenido de curcumina vendrá determinado por los nutrientes y acidez del suelo, así como de la diversidad de la propia planta. Claro que peor suerte corre aún el curry por tratarse de mezclas en las que podemos hallar cilantro, chile, comino, fenogreco, hinojo, clavo, canela, pimienta y sal, lo cual minimiza aún más el contenido en curcuminoides.
Sin embargo, todo lo prometedor de la curcumina en relación a sus atribuciones derivadas principalmente de estudios in vitro y con modelos animales, así como en cuanto a la seguridad de la misma, se ve forzado a pisar el freno bruscamente y parar en el arcén por la aparición de una enorme mancha de aceite en medio del camino. Y esta inoportuna mancha resbaladiza no es otra que la de las pobres propiedades farmacológicas intrínsecas a la curcumina. A saber: muy baja solubilidad (0.00134 mg/mL a 25ºC), inestabilidad, baja absorción intestinal, vida media muy baja (T ½ = < 5 min, F= < 1%, mientras que en artemisa, por caso, tenemos T ½= 2.5 h F=30%), así como un rápido metabolismo y excreción. Es decir, una farmacocinética y farmacodinámica muy poco complaciente. Así las cosas, mientras que la mayor parte de la curcumina ingerida es eliminada fecalmente sin metabolizar, solo una pequeña parte es absorbida, con el inconveniente añadido de que esta porción absorbida es rápidamente convertida en sus metabolitos hidrosolubles, glucorónidos y sulfatos. Huelga aclarar que muchos de los beneficios obtenidos en modelos animales derivan de una mayor absorción en los mismos, a diferencia de lo que ocurre en humanos, como es el caso de las ratas, en las cuales la absorción es de hasta un 60% y aun así presenta una biodisponibilidad < 1%.
En 2006, Lao CD et al. estudió el efecto de distintas dosis escalonadas de curcumina estándar sobre 24 individuos sanos: 500, 1000, 2000, 4000, 6000, 8000, 10000 y 12000 mg. Ninguna concentración de curcumina fue hallada hasta dosis por encima de los 8 gramos, donde tan solo dos sujetos mostraron niveles detectables de curcumina en plasma (uno tomando 10 gr y otro 12 gr), mientras que en el resto de individuos no se hallaron niveles de curcumina ni tan siquiera entre aquellos que ingirieron dosis de 10 y 12 gr. Es conveniente subrayar en este punto que hablamos de curcumina, no de cúrcuma. Es decir, de un fitoquímico de la cúrcuma que hallamos en cantidades del orden del 3% y no de la especia misma que espolvoreamos sobre nuestro delicioso pollo con arroz basmati. Por tanto, deberemos tener muy en cuenta todos estos elementos a la hora de considerar las distintas recomendaciones y milagros ofrecidos por según qué círculos. Huelga señalar que en dicho estudio, el 30% de los sujetos manifestó diarrea, erupción o dolor de cabeza, sin llegar a ser dosis-dependiente.
Recientemente se publicó un interesante trabajo en el Nutrition Journal bajo la firma de Jäger R et al. en el que midieron los niveles plasmáticos de curcuminoides y tetrahidrocurcumina tras la administración oral de tres formulaciones diferentes en comparación con un estándar. Por un lado, una combinación de curcumina y aceites volátiles del rizoma de la cúrcuma (CTR); otra muestra como fitosoma o, lo que es lo mismo, la inclusión de la curcumina en una matriz de celulosa cristalina y fosfatidilcolina (CP); una formulación hidrosoluble conteniendo extracto de cúrcuma (20-28%), un transportador lipofílico (63-75%), derivados celulósicos (10-40%) y antioxidantes (1-3%) (CHS); y, finalmente, un estándar comercial de curcumina (CS), en la cual encontramos del orden de un 75% de curcumina, 15% de demetoxicurcumina y 5% de bisdemetoxicurcumina. De los compuestos CTR, CP y CHS los sujetos ingirieron 376 mg, mientras que de la cúrcuma estándar o CS consumieron 1.200 mg, sabedores de la baja biodisponibilidad de la misma.
Pues bien, los resultados arrojados fueron que la curcumina fitosomal (CP) produjo una aparición en sangre 7.9 veces mayor a la ocurrida tras la ingesta de curcumina estándar (CS). Sin embargo, la formulación CHS produjo un aumento en sangre 45.9 veces mayor a la producida tras la ingesta de curcumina estándar. Claro que aparición no elude excreción. Ni financiación interesada, sea dicho. En este caso concreto, el estudio estuvo financiado por OmniActive Health Technologies.
Recientemente se publicó un interesante trabajo en el Nutrition Journal bajo la firma de Jäger R et al. en el que midieron los niveles plasmáticos de curcuminoides y tetrahidrocurcumina tras la administración oral de tres formulaciones diferentes en comparación con un estándar. Por un lado, una combinación de curcumina y aceites volátiles del rizoma de la cúrcuma (CTR); otra muestra como fitosoma o, lo que es lo mismo, la inclusión de la curcumina en una matriz de celulosa cristalina y fosfatidilcolina (CP); una formulación hidrosoluble conteniendo extracto de cúrcuma (20-28%), un transportador lipofílico (63-75%), derivados celulósicos (10-40%) y antioxidantes (1-3%) (CHS); y, finalmente, un estándar comercial de curcumina (CS), en la cual encontramos del orden de un 75% de curcumina, 15% de demetoxicurcumina y 5% de bisdemetoxicurcumina. De los compuestos CTR, CP y CHS los sujetos ingirieron 376 mg, mientras que de la cúrcuma estándar o CS consumieron 1.200 mg, sabedores de la baja biodisponibilidad de la misma.
Pues bien, los resultados arrojados fueron que la curcumina fitosomal (CP) produjo una aparición en sangre 7.9 veces mayor a la ocurrida tras la ingesta de curcumina estándar (CS). Sin embargo, la formulación CHS produjo un aumento en sangre 45.9 veces mayor a la producida tras la ingesta de curcumina estándar. Claro que aparición no elude excreción. Ni financiación interesada, sea dicho. En este caso concreto, el estudio estuvo financiado por OmniActive Health Technologies.
Y es que no podemos eludir los enormes esfuerzos y esperanzas depositados sobre este compuesto. Tan es así, que en 2015 se llegó incluso a crear una suerte de granja de datos en relación a la curcumina, bautizada como Curcumin Resource Database (CRDB) y la cual engloba a 1186 análogos de curcumina, 195 dianas moleculares, 9075 publicaciones sujetas a revisiones por pares, 489 patentes y 176 variedades de Curcuma longa. No en vano, los suplementos de curcumina supusieron solamente durante el año 2014 en EE.UU. ventas por valor de más de 20 millones de dólares. Y no sólo eso, sino que desde 1995, los fondos federales de EE.UU. han destinado más de 150 millones de dólares a su investigación, de acuerdo a lo reflejado por el RePORTER del Instituto Nacional de Salud de los EE.UU. Igualmente, conviene señalar otro gran proyecto como es el NAPRALERT, el cual recopila datos de más de 19.000 publicaciones y más de 200.000 compuestos de más de 60.000 especies diferentes. Como resultado, NAPRALERT cubre cientos de miles de pruebas de actividad biológica, incluyendo in vitro, in vivo y resultados clínicos de más de 400.000 extractos de productos naturales y más de 300.000 químicos aislados. Con todo, la proporción tan elevada de resultados positivos en relación al número de bioactividades reportadas en base a la curcumina le hace meritoria de ser clasificada como IMPS (acrónimo de invalid metabolic panaceas) y PAINS (pan-assay interference compounds). En relación a estos últimos, señalar que se trata de compuestos que muestran actividad en múltiples tipos de ensayos interfiriendo de diferentes maneras, por ejemplo actuando como elemento quelante, actividad redox, interferencia de fluorescencia, agregación, disrupción de membrana, descomposición estructural, etc.
Y es precisamente esta descomposición y degradación la que podría explicar las múltiples características polifarmacológicas de la curcumina, al ser un elemento fácilmente degradable según las condiciones del medio, produciendo diferentes actividades in vitro no reproducidas posteriormente in vivo. Para ahondar en todo lo que respecta a complejidad fisicoquímica de la curcumina, farmacocinética y farmacodinámica, así como análisis de los distintos estudios tanto in vivo como in vitro, además de ensayos en humanos, cabe la lectura detenida del trabajo de Kathryn M. et al. en el Journal of Medicinal Chemistry, con más de 160 trabajos referenciados al respecto.
Por otra parte, estos ensayos muchas veces acaban usando métodos computacionales para predecir la actividad de la curcumina o explicar su bioactividad. Claro que de poco o nada sirve cuando partimos de una barrera de entrada respecto a lo que a nosotros mismos –los humanos– se refiere. A saber, que no reúna el más elemental de los requerimientos para cualquier componente con características farmacológicas: estabilidad bajo condiciones fisiológicas (pH 7.4 y 37ºC). Este, por supuesto, no es el caso de la curcumina.
En cuanto a su seguridad, señalar que la cúrcuma entra dentro de lo que conocemos como GRAS (generally recognized as safe) al arrimo de la FDA, siempre y cuando no se superen los 20 mg. Es decir, en relación a la industria alimentaria. Igualmente, la oleorresina y aceites esenciales de la cúrcuma gozan de tal etiqueta. Sin embargo, la curcumina no ha pasado aún por la pila bautismal de los GRAS, en relación precisamente con el posible uso dado en el plano farmacológico y su toxicidad (citotoxicidad en linfocitos humanos, por ejemplo) y efectos adversos.
Así las cosas, cabría hablar más bien del lado negro de la curcumina: pobre farmacocinética y farmacodinámica, baja eficacia en modelos de enfermedades, efecto tóxico bajo distintas condiciones probadas y todo un rosario de adversidades a considerar. Algo que parece haberse esfumado por arte de birlibirloque de los muchos papers y páginas encargadas de alabar el uso de la curcumina como agente anticancerígeno, tratamiento de Alzheimer, disfunción eréctil, hirsutismo, calvicie, fertilidad, antidiabético, antiviral, antiespasmódico, inmunomodulador, hipolipemiante (reciente revisión sistemática y metaanálisis no halla dicho efecto) y un largo etcétera más digno de la entelequia que de la evidencia. Y siempre con la mosca de los estudios financiados por las compañías de suplementos sobrevolando alrededor de un modo desacomplejado, donde a veces resulta difícil conocer las tasas de abandono, medidas de adherencia, o nos topamos con una baja potencia estadística dado el tamaño (distorsiones por el conocido ‘small study effect`) o fuerza de la evidencia variando entre baja y moderada (ateniéndonos al sistema GRADE), entre otras cosas.
Lamentablemente, nos seduce enormemente el titileo de lo prometedor, pero muchas de las veces no queda más opción que darse de bruces con la realidad. A fin de cuentas, un violín no soporta más de cuatro cuerdas. A nuestra querida curcumina de momento le tocará dormir su merecido sueño de los justos.
REFERENCIAS:
KM Nelson et al. The Essential Medicinal Chemistry of Curcumin. J Med Chem. 2017 Jan 11
Tayyem RF. Et al. Curcumin Content of Turmeric and Curry Powders. Nutr Cancer. 2006;55(2):126-31
R Jäger et al. Comparative absorption of curcumin formulations. Nutr J. 2014 Jan 24;13:11
Pahweenvaj Ratnatilaka Na Bhuket et al. Enhancement of Curcumin Bioavailability Via the Prodrug Approach: Challenges and Prospects. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2016 Sep 28
Kumar A et al. Curcumin Resource Database. Database (Oxford). 2015 Jul 27;2015:bav07
Jayaprakasha GK, Rao LJM, and Sakariah KK: Improved HPLC Method for the determination of curcumin, demethoxycurcumin, and bisdemethoxycurcumin. J Agric Food Chem 50, 3672–3668, 2002
Lao CD et al. Dose escalation of a curcuminoid formulation. BMC Complement Altern Med. 2006 Mar 17;6:10
Sahebkar A et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials investigating the effects of curcumin on blood lipid levels. Clin Nutr. 2014 Jun;33(3):406-14.
Por otra parte, estos ensayos muchas veces acaban usando métodos computacionales para predecir la actividad de la curcumina o explicar su bioactividad. Claro que de poco o nada sirve cuando partimos de una barrera de entrada respecto a lo que a nosotros mismos –los humanos– se refiere. A saber, que no reúna el más elemental de los requerimientos para cualquier componente con características farmacológicas: estabilidad bajo condiciones fisiológicas (pH 7.4 y 37ºC). Este, por supuesto, no es el caso de la curcumina.
En cuanto a su seguridad, señalar que la cúrcuma entra dentro de lo que conocemos como GRAS (generally recognized as safe) al arrimo de la FDA, siempre y cuando no se superen los 20 mg. Es decir, en relación a la industria alimentaria. Igualmente, la oleorresina y aceites esenciales de la cúrcuma gozan de tal etiqueta. Sin embargo, la curcumina no ha pasado aún por la pila bautismal de los GRAS, en relación precisamente con el posible uso dado en el plano farmacológico y su toxicidad (citotoxicidad en linfocitos humanos, por ejemplo) y efectos adversos.
Así las cosas, cabría hablar más bien del lado negro de la curcumina: pobre farmacocinética y farmacodinámica, baja eficacia en modelos de enfermedades, efecto tóxico bajo distintas condiciones probadas y todo un rosario de adversidades a considerar. Algo que parece haberse esfumado por arte de birlibirloque de los muchos papers y páginas encargadas de alabar el uso de la curcumina como agente anticancerígeno, tratamiento de Alzheimer, disfunción eréctil, hirsutismo, calvicie, fertilidad, antidiabético, antiviral, antiespasmódico, inmunomodulador, hipolipemiante (reciente revisión sistemática y metaanálisis no halla dicho efecto) y un largo etcétera más digno de la entelequia que de la evidencia. Y siempre con la mosca de los estudios financiados por las compañías de suplementos sobrevolando alrededor de un modo desacomplejado, donde a veces resulta difícil conocer las tasas de abandono, medidas de adherencia, o nos topamos con una baja potencia estadística dado el tamaño (distorsiones por el conocido ‘small study effect`) o fuerza de la evidencia variando entre baja y moderada (ateniéndonos al sistema GRADE), entre otras cosas.
Lamentablemente, nos seduce enormemente el titileo de lo prometedor, pero muchas de las veces no queda más opción que darse de bruces con la realidad. A fin de cuentas, un violín no soporta más de cuatro cuerdas. A nuestra querida curcumina de momento le tocará dormir su merecido sueño de los justos.
REFERENCIAS:
KM Nelson et al. The Essential Medicinal Chemistry of Curcumin. J Med Chem. 2017 Jan 11
Tayyem RF. Et al. Curcumin Content of Turmeric and Curry Powders. Nutr Cancer. 2006;55(2):126-31
R Jäger et al. Comparative absorption of curcumin formulations. Nutr J. 2014 Jan 24;13:11
Pahweenvaj Ratnatilaka Na Bhuket et al. Enhancement of Curcumin Bioavailability Via the Prodrug Approach: Challenges and Prospects. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2016 Sep 28
Kumar A et al. Curcumin Resource Database. Database (Oxford). 2015 Jul 27;2015:bav07
Jayaprakasha GK, Rao LJM, and Sakariah KK: Improved HPLC Method for the determination of curcumin, demethoxycurcumin, and bisdemethoxycurcumin. J Agric Food Chem 50, 3672–3668, 2002
Lao CD et al. Dose escalation of a curcuminoid formulation. BMC Complement Altern Med. 2006 Mar 17;6:10
Sahebkar A et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials investigating the effects of curcumin on blood lipid levels. Clin Nutr. 2014 Jun;33(3):406-14.