Cuando en 1949 se halló casualmente el primer ratón ob/ob en una colonia del Jackson Laboratory, muchos científicos vieron en el mismo la auténtica Piedra de Rosetta a partir de la cual se engarzarían todas las piezas conocidas hasta la fecha respecto al inmenso puzle de la obesidad. Más si cabe cuando años más tarde, en 1994, el genetista molecular Jeffrey Friedman, del Instituto Médico Howard Hughes de la Universidad de Rockefeller, consiguió aislar el producto del gen OB (obeso) en ratones de laboratorio: la leptina.
Los ratones portadores del genotipo ob/ob (las dos minúsculas indican que presentan dos copias mutantes del gen OB) resultaron ser fenotípicamente iguales que el resto de ratones, con la particularidad de que comenzaban a aumentar de peso al poco tiempo hasta triplicarlo. Es decir, los ratones ob/ob mostraban el comportamiento propio de un animal en ayuno: niveles plasmáticos de cortisol elevados, desequilibrios en la homeostasis térmica, crecimiento anormal, incapacidad para la reproducción y un apetito voraz. Además, presentaban desarreglos metabólicos propios de la diabetes, incluyendo la resistencia a la insulina. De igual que las dos copias mutantes ob/ob inducían la aparición de lo que conocemos como obesidad genética, los científicos hallaron también las dos copias mutantes del gen DB (diabetes) db/db, encargado de codificar el receptor de la leptina en el núcleo arcuato del hipotálamo, de tal forma que los animales con las dos copias mutantes daban ratones diabéticos, obesos y resistentes a la leptina.
Los ratones portadores del genotipo ob/ob (las dos minúsculas indican que presentan dos copias mutantes del gen OB) resultaron ser fenotípicamente iguales que el resto de ratones, con la particularidad de que comenzaban a aumentar de peso al poco tiempo hasta triplicarlo. Es decir, los ratones ob/ob mostraban el comportamiento propio de un animal en ayuno: niveles plasmáticos de cortisol elevados, desequilibrios en la homeostasis térmica, crecimiento anormal, incapacidad para la reproducción y un apetito voraz. Además, presentaban desarreglos metabólicos propios de la diabetes, incluyendo la resistencia a la insulina. De igual que las dos copias mutantes ob/ob inducían la aparición de lo que conocemos como obesidad genética, los científicos hallaron también las dos copias mutantes del gen DB (diabetes) db/db, encargado de codificar el receptor de la leptina en el núcleo arcuato del hipotálamo, de tal forma que los animales con las dos copias mutantes daban ratones diabéticos, obesos y resistentes a la leptina.
En cuanto a la leptina propiamente dicha, sabemos a través de las observaciones de Friedman que se trata de una hormona peptídica de 167 aminoácidos, con una secuencia de 21 aminoácidos que se escinde antes de pasar al torrente sanguíneo. Por lo tanto, la hormona ya activa y madura presenta una secuencia de 146 aminoácidos. Perteneciente al grupo de hormonas anorexigénicas, se encarga de la regulación del apetito y la ingesta de alimentos, al igual que la colecistocinina, bombesina o amilina. Al actuar sobre las neuronas anorexigénicas del núcleo arcuato del hipotálamo, libera la hormona estimulante de los alfa-melanocitos (alfa-MSH) que hace que la siguiente neurona del circuito envíe al cerebro la señal de saciedad. Producida por los adipocitos y, en menor medida, por la mucosa del fundus gástrico, su concentración depende de la cantidad de tejido adiposo que presente el individuo, de modo que las concentraciones séricas en individuos obesos pueden sobrepasar los 30 ng/ml, mientras que en individuos con normopeso oscila entre los 1-15 ng/ml, manteniendo una vida media en suero de alrededor de los 25 minutos.
En relación a los ratones ob/ob y su incapacidad de codificar su producto (leptina) los investigadores administraron la hormona purificada diariamente a los ratones con defectos en el gen OB a fin de estudiar su respuesta. Los resultados fueron asombrosos: ratones de 67 gr alcanzaron un peso de 35 gr. Además de la pérdida ponderal, los ratones aumentaron la actividad locomotora y termogénesis, con el consiguiente aumento del gasto energético. Un fenómeno que explicaría por qué al unir quirúrgicamente dos ratones (parabiosis), uno genéticamente obeso junto a otro normal, el primero acababa por reducir su peso mientras que el segundo no, toda vez que ambos comenzaban a compartir el mismo aparato circulatorio y, con él, el factor saciante de la leptina transmitido por la sangre del animal sano.
En relación a los ratones ob/ob y su incapacidad de codificar su producto (leptina) los investigadores administraron la hormona purificada diariamente a los ratones con defectos en el gen OB a fin de estudiar su respuesta. Los resultados fueron asombrosos: ratones de 67 gr alcanzaron un peso de 35 gr. Además de la pérdida ponderal, los ratones aumentaron la actividad locomotora y termogénesis, con el consiguiente aumento del gasto energético. Un fenómeno que explicaría por qué al unir quirúrgicamente dos ratones (parabiosis), uno genéticamente obeso junto a otro normal, el primero acababa por reducir su peso mientras que el segundo no, toda vez que ambos comenzaban a compartir el mismo aparato circulatorio y, con él, el factor saciante de la leptina transmitido por la sangre del animal sano.
Respecto a los humanos, una vez identificado y aislado su propio gen OB, con un locus cromosómico 7q31-3 (el 7 indica el cromosoma en cuestión; q de brazo largo, en contraposición a la p de brazo pequeño; y 31-3 de banda 3, sub-banda 1 y sub-sub-banda 3) los científicos realizaron las mismas pruebas experimentales, logrando idénticos resultados a los obtenidos en ratones. Tras administrar leptina recombinante sobre determinados individuos obesos, éstos hallaron una relación dosis-respuesta entre la pérdida ponderal y la inyección de leptina. Todo ello aplicado sobre individuos con el gen OB mutado. Sin embargo, la cruz de la moneda es que, por desgracia, esto apenas representa el 10% de los casos de obesidad mórbida, ya que sabemos que, paradójicamente, en la inmensa mayoría de individuos obesos el gen OB permanece intacto y, por tanto, su capacidad de producir leptina se mantiene inalterada. No obstante, todo lo hallado hasta el momento parece darnos las coordenadas correctas hacia dónde dirigirnos en relación al papel jugado por la leptina respecto al modelo lipostático.
Así las cosas, sabiendo que los niveles de leptina en sangre son mucho más elevados en individuos obesos que en aquellos otros con una masa corporal normal, podríamos pensar que, al igual que ocurre con la insulina en la diabetes, se trataría más bien de una falla en el uso que el propio organismo hace de la hormona y el rendimiento que obtiene de ésta, así como deficiencias en los receptores de leptina y la propia resistencia a la misma. Uno de los puntos de entibación de esta teoría nos lo ofrece la observación por radioinmunoanálisis de las concentraciones de leptina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en comparación con las concentraciones séricas. Mediante esta técnica de análisis, en la que se utilizan isótopos radiactivos para cuantificar de un modo exacto las mínimas señales hormonales, se observa de qué manera las concentraciones de leptina en el líquido cefalorraquídeo son más bajas que las concentraciones séricas, lo que evidenciaría una alteración del transporte de la leptina a través de la barrera hematoencefálica en los individuos obesos, tal y como señala Michael W. Schwartz, del Departamento de Medicina de la Universidad de Washington, en su trabajo publicado en la revista Nature: Central Nervous System control of food intake
Por otro lado, sabemos que entre la leptina y la insulina existe una perfecta homeostasis, de tal modo que la leptina inhibe la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas, mientras que la insulina estimula la síntesis de leptina en el adipocito. Sin embargo, bajo determinadas circunstancias esta homeostasis acaba por desgajararse.
Durante la patogénesis de la diabetes mellitus de tipo 2 tiene lugar lo que conocemos como la curva de Starling del páncreas. Según la misma, se hilan una serie de pasos mediante los cuales el individuo pasa lentamente de un estado de normoglucemia con normoinsulinemia a otro de intolerancia a la glucosa con hiperinsulinemia (previa resistencia insulínica) para acabar en el punto de hipoinsulinemia por agotamiento pancreático. Es decir, las células beta quedan literalmente exangües por el sobreesfuerzo realizado durante años hasta perder su capacidad de biosíntesis. Por otra parte, tratándose la leptina de la hormona de la saciedad, ¿cómo es posible que determinados individuos obesos sean incapaces de atender a dichas señales aun sabiendo que presentan mayores concentraciones plasmáticas de la misma? La respuesta parece hallarse muy en sintonía con lo descrito en relación a la curva de Starling del páncreas. Es decir, existen más que indicios para sospechar que determinados individuos obesos alcanzan un estado de resistencia a la leptina del mismo modo que el prediabético alcanza su estado de resistencia a la insulina: por sobreexposición a la hormona.
Así las cosas, sabiendo que los niveles de leptina en sangre son mucho más elevados en individuos obesos que en aquellos otros con una masa corporal normal, podríamos pensar que, al igual que ocurre con la insulina en la diabetes, se trataría más bien de una falla en el uso que el propio organismo hace de la hormona y el rendimiento que obtiene de ésta, así como deficiencias en los receptores de leptina y la propia resistencia a la misma. Uno de los puntos de entibación de esta teoría nos lo ofrece la observación por radioinmunoanálisis de las concentraciones de leptina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en comparación con las concentraciones séricas. Mediante esta técnica de análisis, en la que se utilizan isótopos radiactivos para cuantificar de un modo exacto las mínimas señales hormonales, se observa de qué manera las concentraciones de leptina en el líquido cefalorraquídeo son más bajas que las concentraciones séricas, lo que evidenciaría una alteración del transporte de la leptina a través de la barrera hematoencefálica en los individuos obesos, tal y como señala Michael W. Schwartz, del Departamento de Medicina de la Universidad de Washington, en su trabajo publicado en la revista Nature: Central Nervous System control of food intake
Por otro lado, sabemos que entre la leptina y la insulina existe una perfecta homeostasis, de tal modo que la leptina inhibe la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas, mientras que la insulina estimula la síntesis de leptina en el adipocito. Sin embargo, bajo determinadas circunstancias esta homeostasis acaba por desgajararse.
Durante la patogénesis de la diabetes mellitus de tipo 2 tiene lugar lo que conocemos como la curva de Starling del páncreas. Según la misma, se hilan una serie de pasos mediante los cuales el individuo pasa lentamente de un estado de normoglucemia con normoinsulinemia a otro de intolerancia a la glucosa con hiperinsulinemia (previa resistencia insulínica) para acabar en el punto de hipoinsulinemia por agotamiento pancreático. Es decir, las células beta quedan literalmente exangües por el sobreesfuerzo realizado durante años hasta perder su capacidad de biosíntesis. Por otra parte, tratándose la leptina de la hormona de la saciedad, ¿cómo es posible que determinados individuos obesos sean incapaces de atender a dichas señales aun sabiendo que presentan mayores concentraciones plasmáticas de la misma? La respuesta parece hallarse muy en sintonía con lo descrito en relación a la curva de Starling del páncreas. Es decir, existen más que indicios para sospechar que determinados individuos obesos alcanzan un estado de resistencia a la leptina del mismo modo que el prediabético alcanza su estado de resistencia a la insulina: por sobreexposición a la hormona.
De este modo, tenemos individuos ya obesos con altos niveles de leptina pero completamente sordos a las señales neuronales de detención de la ingesta calórica por resistencia a la leptina, así como individuos que presentan una deficiencia de leptina que acaba por provocar una obesidad severa por hiperfagia persistente pese a los altos niveles de insulina. Todo ello dejando claro el papel predominante de la leptina frente a la insulina en el control de la homeostasis de la energía en el SNC, aun siendo ambas hormonas proporcionales al contenido de tejido graso. Por otro lado, trabajos como los realizados por William J. Whelan, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Miami, demostraron cómo determinados alimentos como aquellos ricos en fructosa –de la que hablaremos otro día por sus desastrosos efectos sobre el organismo– acaban por inducir no solo hipertrofia cardiaca, alto colesterol, diabetes de tipo 2 o esteatosis hepática, sino que además crea grandes alteraciones en el balance entre leptina y grelina (hormona orexigénica liberadora del neuropéptido-Y que envía la señal de hambre) aumentando la concentración de ésta última. Sabiendo, además, que en Estados Unidos llegaron a identificar a la fructosa en más de 600.000 productos alimenticios en su forma de jarabe de maíz de alta fructosa, incluidos muchos de los alimentos aptos para diabéticos dada su lenta liberación de glucosa, la relación entre dieta, obesidad y resistencia a la leptina –muy posiblemente en este mismo orden– parece hacerse cada vez más estrecha si cabe, así como su incidencia en el alarmante aumento de casos de Síndrome Metabólico.
Todo ello obviando que no todos los tipos de obesidad presentan la misma naturaliza y origen, especialmente aquellos casos de obesidad genética, como la que encontramos en el Síndrome de Bardet-Biedl o el Síndrome de Prader-Willi, siendo éste último una de las causas de obesidad genética más frecuentes, con pacientes que llegan a alcanzar los 100 kg de peso con tan solo 10 años de edad por un déficit en la producción de leptina y un incremento en la liberación de grelina, presentando hiperfagia y ausencia de saciedad, con una continua y constante ingesta calórica sin curva de desaceleración. Unos efectos derivados de la enfermedad que, por suerte, a día de hoy pueden ser minimizados gracias al tratamiento hormonal.
De este modo, tratándose la obesidad de una enfermedad que afecta a una tercera parte de la población adulta en los países industrializados y con una incidencia en ciernes entre la población infantil, especialmente en nuestro país, donde desde 2011 superamos a Estados Unidos con un 19% de obesidad entre nuestros menores, la comprensión de toda esa maquinaria subterránea de la enfermedad –aquella ajena a las causas externas como las culturales– se antoja no sólo necesario, sino imprescindible. Más si cabe a la hora de minimizar el enorme coste psicológico y emocional de aquellos pacientes obesos para los que la obesidad, en general, y la hiperfagia, en particular, representan un auténtico estigma social que no hace sino aumentar los sufrimientos derivados de la enfermedad.
El estudio de la leptina y su efecto sobre las neuronas anorexigénicas nos brinda una visión más amplia si cabe respecto a los mecanismos de retroalimentación del modelo lipostático y la acción reguladora de la hormona, así como el aumento en la termogénesis dado su papel en el desacoplamiento entre el transporte de electrones de la cadena electrónico mitocondrial y la síntesis de ATP en las mitocondrias de los adipocitos. Por tanto, de igual que el humo nos lleva al fuego, los distintos avances en el estudio de la leptina parecen conducirnos al lugar preciso donde tiene lugar el punto de ignición mismo de determinados tipos de obesidad.
El estudio de la leptina y su efecto sobre las neuronas anorexigénicas nos brinda una visión más amplia si cabe respecto a los mecanismos de retroalimentación del modelo lipostático y la acción reguladora de la hormona, así como el aumento en la termogénesis dado su papel en el desacoplamiento entre el transporte de electrones de la cadena electrónico mitocondrial y la síntesis de ATP en las mitocondrias de los adipocitos. Por tanto, de igual que el humo nos lleva al fuego, los distintos avances en el estudio de la leptina parecen conducirnos al lugar preciso donde tiene lugar el punto de ignición mismo de determinados tipos de obesidad.